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肝细胞癌(HCC)是一种常见类型的原发性肝癌,多管

文章作者:养生保健 上传时间:2019-10-19

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肝细胞癌(HCC)是一种常见类型的原发性肝癌,在全球范围内,肝癌是全球第六大常见癌症,是导致癌症死亡的第二大病因,每年新增80万例,死亡大约70万例。HCC约占所有癌症病例的5.4%,是男性第五大常见癌症,女性第八大常见癌症。肝癌存在较大的区域差异性,是中国和撒哈拉以南非洲地区最常见的癌症之一。原发性肝癌患者约占肝细胞癌的70%-90%。导致肝细胞癌的危险因素很多包括酒精、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、肥胖;糖尿病、铁超载、黄曲霉素等,近年来非慢性病毒性肝炎导致的肝细胞癌正呈上升趋势。

肝癌多中心理论

我国是名符其实的肝癌大国。资料显示,全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。世卫组织预计,如不采取紧急行动提高治疗的可及性,2015至2030年间中国将有约1000万人因肝硬化和肝癌死亡。2014年,世界卫生组织发布的《世界癌症报告2014》指出,2012年中国新增肝癌病例数和死亡病例数均占全球新增病例数和死亡病例数的一半以上。2012年我国新增肝癌病例394770例,占到了全球肝癌新增病例的50%。我国肝癌死亡病例也居高不下,死亡率仅次于肺癌。

广西桂东人民医院程昌盛院长在10月27日首届“一带一路”健康丝绸之路老中医院国际交流合作论坛暨老挝国际传染病防治临床诊治进展研讨大会上作了《肝癌多中心理论与临床对策》的主题报告。程院长在报告中提到肝癌多中心理论:

在临床上,肝移植是唯一的治愈性手段,术后5年生存期约60%,但由于供体有限,手术切除病灶以及经导管肝动脉化疗栓塞(TACE治疗)是临床治疗的主要选择,但仍面临很多限制,例如切除术后复发或在确诊时已为晚期并不适合进行手术切除治疗;单纯TACE治疗复发率、转移率高、远期疗效有限,因此,不适合进行手术切除的HCC治疗药物仍是一个重大的未满足医疗需求。

◾狭义多中心理论是肝脏同时或异时出现多发性原发性肝癌灶,有中分化或低分化肿瘤细胞组成,具有不相同的低分化程度。

HCC病因复杂,其治疗主要涉及靶点包括:细胞膜受体,如酪氨酸激酶受体、血管内皮生长因子受体;生长因子,如Wnt/β-catenin,Ras /Raf /MEK /ERK和PI3K /Akt /mTOR;细胞周期调控蛋白如p53,p16/INK4,cyclin/CDK复合物或在侵袭性如EMT,TGFβ和参与DNA代谢的蛋白等。正因为HCC致病因素复杂,临床有效的不可切除HCC靶向治疗药物较少,多激酶抑制剂是唯一被FDA批准的HCC治疗药物。

◾广义多中心理论则认为肝癌肝内扩散,有相同的分化程度。

索拉非尼

由于肝脏是多血管,多管道的器官,肝癌干细胞早转移是肝癌的特征。目前广泛形成的共识是肝癌是一种全身性疾病,多基因致病癌症,另外由于肝癌干细胞隐藏在汇管区,多管道结构的特殊性决定肝癌早转移的特性,在胆管细胞癌中尤为显著。

索拉非尼(Nexavar/多吉美)由拜耳公司研发,是一种多激酶抑制剂,是目前唯一在美国、欧盟上市的晚期HCC靶向药物。研究显示,索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通过RAF/MEK /ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;同时通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。

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索拉非尼片的相对生物利用度为38%-49%,平均消除半衰期约为25-48小时,血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4代谢,主要以原药形式排除。

肝癌多中心治疗对策

FDA批准索拉非尼用于不可切除的HCC治疗主要基于SHARP和ORIENTAL临床试验。SHARP中,基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美人群,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为10.7月和7.9月,疾病控制率分别为43%和33%,中位影像学进展时间分别为5.5月和2.8月,总生存期延长44%,疾病进展时间延长73%;ORIENTAL试验在亚太地区开展,以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为6.5月和4.2月,疾病控制率分别为35%和16%,中位影像学进展时间分别为2.8月和1.4月,总生存期延长47%,至疾病进展时间延长74%。在针对中国亚组的START试验中,索拉非尼联合TACE治疗HCC取得可喜的进展,其中位进展时间10.6个月、中位无进展生存期为10.3个月、中位生存期为16.5个月。索拉非尼组最常见的不良事件包括皮肤黏膜毒性、腹泻、血压升高等。

那么临床上在面对肝癌多中心治疗时,有哪些原则呢?程院长作了如下总结,特别强调肝癌多中心的早期、精准、反复多次治疗。

2016年前三个季度索拉非尼的销售额分别是2.13亿、2.21亿以及2.12亿(欧元),较2015年度下降2.26%,美国市场的需求减少是索拉非尼销量下滑的主要因素。

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自2007年被批准用于HCC治疗以来,索拉非尼独享该市场长达10年之久,期间Tivantinib、Dovitinib、Orantinib、Sunitinib等均没能在与索拉非尼的较量中胜出,晚期肝癌系统治疗的探索道路仍然崎岖艰难。

同时程院长还提到了目前临床上针对肝癌多中心的治疗对策。主要包括有:肝移植或肝叶手术切除;肝动脉栓塞化疗术;微创靶向消融;分子靶向药物,血管内皮细胞抑制剂:索拉非尼,瑞戈非尼等;生物疗法;抗病毒治疗。

瑞戈非尼

索拉非尼

瑞戈非尼(Regorafenib,Stivarga)由拜耳公司开发,为多激酶抑制剂,可抑制网织红细胞、VEGFR1-3、KIT、PDGFR、FGFR、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Abl的活性。目前批准用于转移性直肠癌和局部晚期无法手术切除或转移性肠胃道间质瘤的治疗。在HCC治疗方面,2017年初公布的一项名为RESORCE的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,573名索拉非尼耐受的不可切除性肝细胞癌患者在接受了3周、每天160mg瑞戈非尼的治疗,作为其主要临床终点的总存活率为0.63,总生存期为10.6个月,安慰剂的病人生存期仅为7.8个月;次要终点方面瑞戈非尼显著延长无进展生存期至3.1月(安慰剂组为1.5月)和肿瘤进展时间为3.2月(安慰剂组为1.5月),客观缓解率为11%(安慰剂组4%)。瑞戈非尼最常见的不良事件包括高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻。该结果对于HCC的二线治疗可谓一个巨大的突破,在此之前布立尼布(Brivanib)、依维莫司(Everolimus)、Ramucirumab、精氨酸降解酶在索拉非尼耐受的HCC二线治疗方面均遭遇了失败。目前FDA授予瑞戈非尼HCC二线治疗药物的优先审核状态。

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瑞戈非尼,单次给药160mg,平均血浆水平峰浓度(Cmax)为2.5μg/ml,平均达峰时间为4小时,平均AUC为70.4(μg·h)/ml,平均相对生物利用度为69%-83%。血浆蛋白结合率为99.5%,主要由CYP 3A4和GUT 1A9代谢。

药物治疗包括索拉非尼在内的靶向药物对早期肝癌患者的生存期和治疗反应有获益效果。在3个月时,试验中与对照组以显现出差异,随着试验时间的增加,试验组1年生存率达74.40%,相比对照组提高了14.20%。在两组治疗反应对比中PR也得到显著提高:28.8% VS 14.9%,提高近一倍!表明在早期肝癌患者中即可使用靶向药物,另外索拉非尼在学术研究中的疗效同样显著!

2016年前三个季度,瑞戈非尼的销售额分别是0.67亿、0.67亿以及0.64亿(欧元),较2015年度下降16.1%。

在一项SHARP临床试验中,索拉非尼对比安慰剂结果为:中位OS,10.7 mo VS 7.9 mo,中位TTP,5.5 mo VS 2.8 mo。同时越来越多的学者认为TACE联合索拉非尼较TACE重复治疗效果更佳。

乐伐替尼

针对索拉非尼的适用人群,程院长总结如下:

乐伐替尼(Lenvima/Kisplyx),由卫材公司开发的受体酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制VEGF1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET。目前被批准用于复发或进展性及放射性碘难治愈的分化型甲状腺癌、晚期肾癌。

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2017年初卫材公司宣布,在一项以索拉非尼为对照的“头碰头”试验中,乐伐替尼达到了非劣效性主要终点。研究中,954例患者以1:1的比例随机分配接受乐伐替尼(12mg或8mg,每日一次,n=478)或索拉非尼(400mg,每日2次,n=476)治疗,直至病情进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期,目的是证明非劣效性;次要终点包括无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率、患者生活质量及血浆PK参数及安全性。数据显示,与索拉非尼相比,乐伐替尼在总生存期方面达到了非劣效性的统计学标准,达到了研究的主要终点。此外,与索拉非尼相比,乐伐替尼在无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率均表现出统计学显著和临床意义的改善。乐伐替尼治疗组最常见的不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳。在日本和韩国进行的II期临床试验结果显示,乐伐替尼治疗后超过3/4

瑞戈非尼

(36/46例)的患者肿瘤缩小,且平均进展时间为7.5个月,总生存期为18.3个月(索拉非尼II期试验结果显示,中位无进展生存期为4.2个月,中位总生存期为9.2个月)。卫材已计划向日本、美国、欧洲、中国的监管机构提交乐伐替尼一线治疗晚期不可切除性肝细胞癌的监管申请文件,有望打破索拉非尼在HCC市场中的垄断地位。

另外程院长还在报告中提到了继索拉非尼进展后的血管内皮细胞抑制剂:瑞戈非尼。

乐伐替尼口服给药,血浆浓度峰值时间1-4小时,半衰期19-46.5小时,平均相对生物利用度为64%-78%。血浆蛋白结合率为98-99%,主要由CYP 3A4代谢。

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2016年前三个季度,乐伐替尼的销售额分别是40.4亿、90.6亿以及150.1亿(日元),较2015全年度上涨153%,美国市场的畅销是其业绩增长的主要因素。

在一项三期临床RESORCE试验在中,瑞戈非尼能够延长总生存期2.8个月,减少死亡风险37%!几乎所有的亚组患者在RESORCE试验中存在OS持续获益。瑞戈非尼提高肿瘤应答率接近3倍,其中ORR达11%,DCR达65%。

阿西替尼

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阿西替尼(Axitinib/Inlyta/英利达),由辉瑞公司开发的受体酪氨酸激酶抑制剂,具有VEGF和FGFR抑制活性,适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。辉瑞公司针对HCC治疗开展了2项II临床试验。其一是阿西替尼与TACE的联合治疗HCC的无对照试验,招募了50名病人,结果显示:中位生存期为15.9个月(索拉非尼l联合TACE为16.5个月),疾病控制率为88.4%;另一项针对HCC二线治疗开展,以疾病无进展为主要终点,肿瘤进展所需时间为次要终点,该试验已于2016年12结束但还没有公布结果。同上面的几个药物相比,阿西替尼在HCC治疗方面缺乏竞争力。根据辉瑞公司年报,阿西替尼2016年度销售额为4.01亿美元,下降约7%。

在临床试验中的喜人结果,瑞戈非尼可能改变了肝细胞癌的治疗方式,成为索拉非尼治疗后疾病进展患者的新治疗标准。说明索拉非尼在肝癌中期即可使用,相应的,对于用于索拉非尼治疗失败后的瑞戈非尼应用也大大提前,我们对此在实际临床中的结果非常期待。不仅如此,索拉非尼与瑞戈非尼的靶向药物疗法的有序使用可能比反复采用TACE带给患者的获益更多!

多纳非尼

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多纳非尼(Donafenib),苏州泽璟生物开发的索拉非尼氘带物,为多激酶抑制剂,可以抑制肿瘤新生血管形成、抑制肿瘤增殖、调节肿瘤血管微环境等,具有相似的作用机制。目前已在中国开展III期临床研究。

小结

MB07133

除索拉菲尼、瑞戈非尼外,报告还介绍了受体酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼。

西安新通药物研发的MB07133,为阿糖胞苷的肝靶向前药。服用MB07133的患者中位生存期为9.7个月,其中30%患者达到14.9个月。该化合物目前已完成I/II期临床研究。

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碘[131I]美妥昔单抗注射液

在今年的ASCO会议上,乐伐替尼与索拉非尼的头对头对比试验REFLECT研究中呈现出非劣效性,虽然成绩可喜,但目前乐伐替尼尚未被FDA批准为晚期HCC的新的一线治疗方案,期待后续的好消息。

利卡汀,华神生物技术有限责任公司开发,2011年在中国上市,该药是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。美妥昔单抗—HAb18F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合,将其荷载的放射性碘[131]输送到肿瘤部位,从而产生抗肿瘤作用。适应症:不能手术切除或术后复发的原发性肝癌,以及不适宜作动脉导管化学栓塞(TACE)或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。

肝细胞癌发生机制复杂,多因素造成多中心,在治疗时需要同时采用多手段反复综合治疗。遵循早期、综合、精准、有效的治疗原则。

总结及展望

索拉非尼上市以10年有余,但是其在晚期HCC领域的统治地位尚无人可以撼动,索拉非尼作为唯一的一线晚期HCC治疗药物的现状短时间内也难以改变,目前针对晚期HCC这一市场,如何与索拉非尼联用或针对索拉非尼耐受患者的药物开发或许是改变HCC市场格局的方法;同时我们看到目前尚没有被国际公认的预测索拉非尼疗效的分子标志物,基础医学领域研究的缺失,可能是阻碍HCC治疗获得重大突破的根本因素;当然,好消息是Nivolumab在小规模的研究中取得了可喜的成果,有望为肝癌患者打开了一扇新的大门。

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